“La gran frontera ahora es el cerebro, el estudio de su genética y epigenética”

Con los ojos puestos en las células de la mujer más vieja del mundo, el líder del estudio genético que trata de averiguar qué permite que se pueda vivir tantos años en un estado casi perfecto de salud, el investigador del IJC, profesor de ICREA y Catedrático de Genética de la Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona, Manel Esteller, subraya la conveniencia de invertir también recursos y esfuerzos en la investigación biomédica del cerebro. “Es la última gran frontera de la investigación”, dice. Técnicas de genómica en tres dimensiones permiten ya observar la actividad molecular del cerebro en vivo, y poder así detectar alteraciones y comportamientos de las células sin tocarlas, en su espacio natural y en pleno funcionamiento. “Esto supondrá otro gran salto cualitativo para el conocimiento”. 

El pasado mes de mayo, Manel Esteller fue elegido mejor investigador en genética en España en la edición 2024 del ranking de mejores científicos de  la plataforma académica líder en el ámbito de la investigación Research.com. Además, el investigador de Sant Boi de Llobregat también obtuvo la posición 37 entre los 4.000 mejores científicos del mundo que estudian la genética humana.

—¿Qué nos ha dicho la genética, hasta ahora, sobre las enfermedades que sufrimos?

—Sabemos que solo un 10% de la patología humana es fuertemente heredada. Esto pasa por ejemplo con el cáncer. Solo un 10% de los cánceres son hereditarios. Pasa también en enfermedades de la demencia, donde lo fuertemente heredado representa de un 5% a un 10% máximo, y en otras enfermedades como la diabetes y enfermedades cardiovasculares, también. En este 10%, no te puedes escapar de sufrirlas porque has heredado un gen mutado, un gen difícilmente reparable. En todo el resto, hay una oportunidad de intervención. Y esta intervención puede ser a nivel personal y a nivel social.

—Fuera de esa genética tan claramente determinante en ciertas patologías, ¿qué margen tenemos en nuestras manos para vivir más y mejor? ¿Qué depende de nosotros y qué no?

—Desde un punto de vista científico, hay una gran pregunta en investigación y en biomedicina que es cuánto de lo que somos viene determinado por lo que viene de nuestros padres, aquello que es más determinista o heredado, y cuánto por lo que hacemos en nuestra vida, la actitud y hábitos. Esta es una discusión que no está cerrada. A mí me gusta creer que es un 50% lo que heredas y un 50% lo que haces. Si tus padres tienen los ojos azules, probablemente los tendrás azules tú también, es muy difícil escapar de ello. Pero si tus padres no fueron a la universidad, tú esto posiblemente lo puedes cambiar. 

—Situándonos en ese 50% de intervención posible, ante tanta información sobre lo bueno y lo malo para nuestra salud, ¿qué dicen las enfermedades estudiadas que podemos hacer, individualmente, para evitarlas?

—La máxima intervención tiene que ver con los hábitos tóxicos. Sabemos que el principal hábito tóxico, reconocido por la OMS, es el tabaco. Es una sustancia, una droga, altamente adictiva, por lo que los consumidores no tienen ninguna culpa. Es muy fácil empezar a fumar, pero muy difícil dejar de hacerlo. El tabaco se asocia al cáncer de pulmón, pero también a tantas otras enfermedades que resulta increíble. El 90% de los cánceres de pulmón se da en fumadores. Esto no quiere decir que el 90% de los fumadores tengan cáncer de pulmón. Pero pueden tener enfermedades que garantizan muy baja calidad de vida, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Epoc). Pueden sufrir cáncer de cabeza, boca, garganta, y también de vejiga, porque es por donde se elimina el tóxico. 

—En esto, la intervención social actúa.

—El hecho de haber prohibido fumar en los restaurantes ha ayudado muchísimo. Pero hay datos que tenemos que saber. Desde que la mujer se incorporó al consumo de tabaco, han aumentado los cánceres de pulmón en mujeres. Y este cáncer mata más que el de mama. Y todo esto es por un tóxico. El tabaco es un tóxico muy claro. Pero también el alcohol, aunque es una droga socialmente aceptada y más legal, afecta al hígado y causa trastornos cognitivos. Lo hemos visto bien en niños adoptados con síndrome de alcoholismo fetal, que no se adaptan en la escuela.

—¿Cómo daña a nuestro organismo el consumo de tóxicos?

—Radiaciones, metales pequeños, tabaco, alcohol, si se mantiene un consumo en el cuerpo por mucho tiempo, primero afecta a la epigenética. Si la genética es nuestro abecedario propio, la epigenética vendría a ser la gramática y la ortografía —aquello que dice a cada gen cómo se tiene que expresar, qué tiene que hacer—. Los tóxicos primero afectan a las funciones, pero después llegan a cambiar la genética, introducen mutaciones, rompen cromosomas.

—Y de una generación a otra, ¿se pueden heredar también, pues, no solo determinantes genéticos, sino también epigenéticos, según haya sido la vida de los progenitores?

—Se hereda solo si el carácter adquirido a nivel epigenético ha afectado a una célula germinal. Si te rompes un hueso o te das un golpe en la cabeza, esto no pasa a los hijos. Pero si la señal de un cambio epigenético llega al óvulo o al espermatozoide, sí. Se cree que esta señal adquirida solo dura tres generaciones, salvo que ofrezca algo bueno, entonces, a nivel evolutivo, esto se selecciona y queda. Esto se da, por ejemplo, cuando hay sustancias químicas que afectan a órganos reproductivos, o cuando se ha sufrido mucha hambre, y falta un nutriente. Todo esto puede acabar afectando a las células germinales. Sobre todo tiene que ver con cambiar la química de hormonas y factores de crecimiento. No se conoce más.

—Una vez tenemos claro de lo que tenemos de huir —los tóxicos—, ¿qué se sabe que sí tenemos que procurarnos?

—En el libro El secreto de la vida eterna (Grijalbo), en coautoría con el doctor Salvador Macip, explicamos lo que en los últimos años hemos aprendido en investigación sobre el envejecimiento humano. Hemos encontrado unos doce mecanismos celulares que determinan el envejecimiento. Son propiedades de la célula que tienen que ver con la membrana de la célula, lo que hay adentro, lo que le llega de fuera. Todo esto nos permite mirar actitudes que llevan a un envejecimiento más saludable, con la idea de añadir más vida a los años y no más años a la vida. Porque hoy en día lo que está pasando es que la gente vive más tiempo, por suerte, pero, a veces, los últimos años se viven con mala salud y esto es, entre otras cosas, un gasto de salud inmenso. Y se trataría de morir mayores, pero en perfecto estado de salud.

“Con la investigación, hemos conseguido curar el 65% de los tumores; cuando yo empecé la carrera, tan solo se podía curar entre un 5 y un 10% , y esto va aumentando cada año”

—Como parece que será el caso de Maria Branyas, la vecina de Olot que el año pasado fue reconocida como la persona más longeva del mundo. Con 117 años, su buen estado centra vuestro estudio sobre qué la ha llevado a envejecer tan bien. ¿Qué habéis aprendido ya?

—Nuestra superyaya está en un estado de salud muy bueno. Un día morirá y no sabremos por qué. Bueno, habrá muerto de mayor, porque las células se habrán dividido demasiadas veces, ya no le quedarán fuerzas, pero no tiene una enfermedad concreta, tiene patologías pequeñas, pero no una enfermedad grave que la matará. Entonces, si sabemos los mecanismos que llevan a envejecer mejor o peor, podemos pensar estrategias.

—¿Por ejemplo?

—El ejercicio físico moderado está asociado a un envejecimiento más saludable. Hacer ejercicio cada día un rato. Y caminar un poco cada día, media hora, una hora, lo que pueda cada cual, es lo mejor, aparentemente. Quien no hace ningún ejercicio, el sedentarismo, el sofá, esto mata mucho. También no levantarse de la cama. Hemos visto que gente mayor que no se levanta de la cama, muere en un año. Los deportes extremos también están asociados a un envejecimiento prematuro. Se tiene que evitar también la radiación excesiva, sea solar o de pruebas médicas, como placas de tórax o radiografías: solo se deben hacer las necesarias, no diez al año, sino las que toquen. Igual que tomar el sol, no podemos estar siempre en la sombra, porque necesitamos las vitaminas que nos aporta el sol pero, como todo, con equilibrio y moderación, como el ejercicio.

—Y nos queda en nuestras manos, la alimentación.

—La alimentación es lo más complejo, seguramente, porque no somos animales de laboratorio que podemos controlar exactamente todas las dosis de lo que comemos. Aquí la clave es evitar las grasas lo máximo que se pueda, porque la enfermedad cardiovascular que se deriva es el asesino silencioso, es una enfermedad muy frecuente. Evitar también la carne ultraprocesada, como el frankfurt, y los azúcares ultraprocesados —ese chocolate tan blanco—, porque todo esto está asociado a la diabetes tipo 2 y a la obesidad, que son otras enfermedades asociadas a la vejez con mucha morbilidad.

—Todo esto hay que evitarlo. ¿Qué es lo que sí que tenemos que comer? 

—Pescado, sobre todo pescado azul, porque nos proporciona unos lípidos que son grasas buenas para nosotros. Recordemos que los humanos que viven más tiempo son los japoneses, y en parte es por su dieta rica en pescado azul. En este sentido, Maria Branyas es una excepción, porque vive en Olot. La fruta también se recomienda. El azúcar que consumimos puede venir perfectamente de la fruta, no hace falta que consumamos otro azúcar a parte de ese. Después entramos al mundo de la legumbre, lechuga, verduras… Si hay carne, es preferible la carne blanca, y el pollo sería lo preferido. Y todo esto tiene que ser en cantidades poco copiosas. Dicen los máximos expertos que hay que quedarse con un poquito de hambre. Sabemos que un poco de restricción calórica está asociada a un poco de ventaja en la supervivencia. Si haces esta dieta equilibrada y variada, no hace falta tomar suplementos vitamínicos, pero tienes que ver que lo tengas todo en ella: vitaminas, proteína y lípidos cubiertos. Evidentemente, las bebidas con edulcorantes, también fuera, porque es azúcar.

—¿Dónde hemos llegado en investigación epigenética que ya se aplique?

—Además de comprender la enfermedad, la epigenética ha tenido dos aplicaciones claras. Una es como biomarcador del comportamiento de los tumores. Es decir, cuando tenemos una determinada epigenética alterada, sabemos que un tumor será más agresivo, o más sensible a un fármaco. A partir de aquí, podemos actuar para reeducar la epigenética. Hoy en día tenemos nueve fármacos epigenéticos puros para los pacientes. Lo que hacen esos medicamentos es reprogramar las células para que recuerden cuál era su función normal. Es decir, la función de una célula de la sangre, un linfocito, es defendernos de agresiones, así es como funciona el sistema inmune. La función de esta célula no es crecer mucho, que es lo que pasa en la leucemia, sino crecer cuando toca, para defendernos de una bacteria, un virus, lo que toque. Estos nuevos fármacos lo que hacen es devolver la memoria epigenética y se usan mucho para leucemias, linfomas y sarcomas, estos tipos de tumores.

—¿Cómo ha participado Barcelona en todo esto?

—Nuestro laboratorio, nuestro equipo de epigenética del cáncer, fue uno de los primeros que, de forma preclínica, diseñó estos fármacos. Hace más de 26 años que lo estamos estudiando. Y hoy ya hay nueve fármacos aprobados en el mundo para uso en pacientes. Aparte de esto, en Catalunya hay muy buenos grupos que investigan los mecanismos básicos, para saber qué tipo de célula está alterado, qué tipo de modificación, porque en el código epigenético hay muchas modificaciones. Creo que aquí se hace muy buena investigación básica.

Esteller investiga la salud y el envejecimiento también a través del caso de Maria Branyas, la vecina de Olot reconocida como la persona más longeva del mundo

—¿Que más aporta Catalunya a la investigación en el ámbito mundial?

—Si pensamos en fotónica, tenemos uno de los mejores institutos del mundo, el Instituto de ciencias fotónicas (ICFO), dirigido por el doctor Lluís Torner, es top mundial. Si miramos a nivel de economía, también hace una gran contribución en el ámbito mundial la escuela Andreu Mas-Colell, la Barcelona School of Economics (BSE). Pero también los estudios de genómica que se están haciendo en muchos hospitales de aquí, y en nuestro instituto también, de genómica y epigenética. Si miramos los ensayos clínicos en oncología, tenemos centros considerados entre los mejores al mundo. El Hospital Vall d’Hebron es un centro top mundial, con los ensayos clínicos más nuevos, con el doctor Josep Tabernero y sus colegas. Es decir, estamos a un nivel muy elevado, a pesar de los pocos recursos que hay. La gente es muy imaginativa con los pocos recursos que tiene.

—¿Qué hallazgos han significado un punto de inflexión en investigación en salud?

—En la investigación en nuestro laboratorio ha habido varias. La primera fue descubrir que había genes que describían actividad en cáncer solo por mecanismos epigenéticos, sin ninguna alteración, ninguna mutación, solo la epigenética alteraba estos genes y eso causaba cáncer. Este fue a finales de los años 90 cuando nosotros lo descubrimos. Un segundo, sería que, aparte de descubrir la alteración del ADN, la epigenética, hay proteínas que se alteran también de forma epigenética. Esto lo vimos entre 2005 y 2007. Otro punto importante fue conseguir que este conocimiento derivara en aplicaciones clínicas, como biomarcadores, esto pasó hacia el 2000, cuando hubo la primera aprobación de un test epigenético, en 2016, otro, y más adelante otros. Finalmente, también con el tiempo nos damos cuenta de que cosas que veíamos en el laboratorio que nos parecían muy lejanas a los pacientes, probando en células fármacos que veíamos que inhibían, eso ha servido como base para que se aprueben los fármacos. 

—Es la culminación de un inicio en el laboratorio que cierra un círculo. De la observación en pacientes, a la aplicación en ellos.

—Nosotros no hemos participado en los ensayos clínicos, que llevan más los médicos que trabajan en el día a día de un hospital, pero los fármacos que están usando son los que nosotros encontramos que funcionaban. Nuestro laboratorio está en esta frontera entre la gente que investiga los mecanismos más básicos, más íntimos de la epigenética y quien da los fármacos al paciente. Estamos en medio, facilitando que el conocimiento vaya de un lado hacia el otro, y haciendo hallazgos que facilitan la transición desde una mosca hasta un paciente. Hacemos investigación traslacional, la que está entre la básica y la clínica.

—¿Qué relación hay entre la epigenética y la somatización, la transformación de problemas psíquicos en síntomas orgánicos de manera involuntaria?

—Hay una relación química. Muchas cosas que hacemos acaban produciendo cambios epigenéticos y esto está relacionado sobre todo con cambios hormonales. Cuando hablamos de comportamiento y otras cosas, lo que todo esto produce son descargas de hormonas y de neurotransmisores, por ejemplo, el cortisol que surge con el estrés acaba cambiando la epigenética porque es una hormona muy potente, y cambia muchas cosas como eliminar la ansiedad. Lo mismo que otros neurotransmisores del cerebro, como la dopamina, que hacen que estemos más o menos tristes. Todo esto nos cambia las marcas epigenéticas de las neuronas, o de las células que rodean las neuronas. 

—Por lo tanto, es interesante que la investigación llegue a acceder al cerebro.

—Para nosotros, la salud mental es una de las grandes fronteras, ahora la última gran frontera es hacer investigación biomédica en el cerebro. Porque con la investigación del cáncer, ya hemos conseguido curar el 65% de los tumores, y cuando yo empecé la carrera tan solo se podía curar entre un 5 y un 10% de los casos, y esto va aumentando cada año. Por lo tanto, estamos empezando a girar la tortilla. En enfermedad cardiovascular, con las estatinas —medicamentos para reducir el colesterol—, el ejercicio físico y las dietas, está controlada, la diabetes no se cura, pero se ha convertido en una enfermedad crónica; como mínimo, no se muere de diabetes como pasaba antes. Pero hay enfermedades del cerebro para las cuales no hay tratamientos claros. Las demencias, sea el Alzheimer, u otros tipos. Y esta es un área donde se tiene que invertir mucho. El cerebro es la última frontera. El cerebro de la enfermedad neurodegenerativa y el cerebro de la enfermedad del neurodesarrollo, como sería el síndrome de REET. Con el Alzheimer, las neuronas mueren; con la enfermedad del neurodesarrollo, están dormidas, no han madurado y, después, hay neuronas que están mal programadas, y estas serían las enfermedades neuropsiquiátricas, la enfermedad mental, que muchas veces tiene un debut después de la adolescencia. Y esto también lo hemos estudiado en el ámbito epigenético. No somos expertos en ello, pero tenemos algunos hallazgos en este sentido. La gran frontera ahora es el cerebro, el estudio de su genética y epigenética.

Esteller defiende mirar hacia actitudes “para tener un envejecimiento más saludable, con la idea de añadar más vida a los años, y no más años a la vida”

—¿Vosotros ya lo estudiáis actualmente? ¿Qué tenéis entre manos?

—Ahora estamos acabando el estudio de Maria Branyas para saber cómo se puede vivir 117 años y estar en casi perfecto estado de salud. Creo que después del verano ya lo tendremos. Y ahora estamos muy interesados también en saber ver las alteraciones de las células sin romper las células, en el espacio. Hoy en día hay técnicas nuevas que permiten ver en un cerebro vivo qué está pasando. Antes tenías que coger un cerebro y destrozarlo, igual que un tumor. Hoy en día existen técnicas de genómica en el espacio, en tres dimensiones. Esta información puede ser muy interesante porque es lo que le está pasando realmente a los pacientes. Es muy interesante analizar todo esto y supondrá otro salto cualitativo para el conocimiento. El cerebro es un órgano muy difícil de estudiar, porque no puedes coger un trozo, dependes de bancos de cerebro, de gente ya muerta, por lo tanto, estudiarlo en vivo, sin tocar, mirando las moléculas sería genial. Sería pasar a nivel molecular lo que hacen los cirujanos hoy en día, que operan un tumor mientras el paciente va tocando la guitarra y, cuando deja de tocar, paran, porque es un indicador. Pues, esto, a nivel molecular, celular, es una de las grandes fronteras hoy en día. 

—¿Es por eso que el cerebro se ha dejado para el final?

—Sí, se ha dejado para el final porque es muy complejo. El cerebro es un microcosmos con muchos tipos celulares, está protegido, no podemos coger una muestra, por lo tanto, no es sencillo. Es la ironía del órgano que se estudia a sí mismo.